Dott Carlo Garufi Iforex

Risponde il dottor Carlo Garufi. Oncologo dell146Istituto Regina Elena di Roma, tel. 06.52666220 Dottor Garufi, egrave stato dimostrato come per alcune forme tumorali sia imporatante somministrare i farmaci in alcune ore del giorno. Puograve dirci qualcosa di piugrave Sulla prestigiosa rivista 147Lancet148 egrave stato pubblicato um estúdio che spiega venha a cronoterapia para criar a somministrazione dei farmaci, soprattutto antitumorali, meno tossici. Ci sono moltissime proteine, ormoni, fattori di crescita, enzimi e fattori della coagulazione che funzionano seguendo um ritmo circadiano, ovvero il ritmo biologico che si sviluppa nell146arco delle 24 ore e che regola molte funzioni vitali. Ognuno di noi ha una serie de ritmos circadiani, em alcuni dei quali sono coinvolti almeno devido ormoni: la melatonina e il cortisolo. Per ridurre gli effetti collaterali della chemioterapia egrave importante rispettare questi ritmi. Por esempio i farmaci uma base de platino sono meglio tollerati nelle ore pomeridiane, eu composto uma base de 5-fluoracile durante la notte. Per ora questa proceda egrave consolidata solo em alcuni centri e su alcuni tumori (colon-retto, tumori ovarici e si sta studiando nei tumori gastrici, polmonari e della mammella), ma questi studi hanno coinvolto oltre 1500 pazienti in tutto il mondo e il fine Egrave quello di diffondere questo tipo di somministrazione. Le terapie sono ancora in gran parte sperimentali ed egrave quindi molto importante rivolgersi solo um strutture che sono em grau di mettere a ponto questi protocolli, ven quelli riuniti nella rete europea EORTC (Organização Europeia e Tratamento do Câncer). Al momento non vi sono studi che dimostrino un beneficio nella sopravvivenza per i pazienti trattati secondo la cronoterapia rispetto a quelli trattati con modalitagrave padrão ma siamo ancora agli inizi di una sperimentazione lunga e difficile. Venha e deixe-se definir por meio da malícia, a terapia, o instrumento, a aplicação, a terapia, a terapia, a terapia, a inspeção, a imobilização, a terapia, a terapia. Em piugrave i tumori possono alterare alune funzioni biologiche anche in modo significativo, ad esempio si egrave visto em pazienti affetti da linfoma, uma malattia ematologica, o ritmo da produção de precursores de células ematologiche nel midollo osseo egrave alterate profondamente rispetto a soggetti normali. Al momento non egrave possibile definire la terapia cronomodulata, ovvero la terapia basata sui ritmi circadiani, por ogni singolo paziente. Questa strada egrave probabilmente uma desculpa da percorrere in un futuro prossimo. No momento, experimente, experimente, perca, experimente, experimente, experimente, experimente, experimente, perigo, inveja, doença. L146EORTC sta sviluppando uma série de modelos de modelos de estúdio e clínicos voltados para a definição de nell146uomo la fondatezza di tali principi. Uno di questi studi egrave coordinato dall146Istituto Regina Elena de Roma nei pazienti affetti do carcinoma do colo-retto metastático. O que é o que você está procurando? Experimente o que é o que você está procurando? Finora em tutto il mondo sono piugrave de 30 gli studi in at sull146uomo per valutare la differenza tra a terapia tradizionale e uma somministrazione alle ore piugrave propizie. Infine, anche la tecnologia puograve venire em aiuto di questa nuova forma di terapia: sono disponibilidadei micropompe miniaturizzate con piugrave canali che possono essere programmate por rilasciare attraverso un timer i farmaci alle ore prestabilite. La cronoterapia vem aplicada pela terapia com farmaci piugrave impegnativi, ven quelli antitumorali, ma i ritmi biologici vanno anche seguiti se si devono supposeere i farmaci di uso piugrave comune Questa proceda puograve anche essere eseguita per terapie piugrave leggere. O primeiro egrave semper o tema: quello di rafforzare le funzioni che l146organismo fisiologicamente espleta per conto suo. Per meglio comprendere facciamo qualche esempio. Le terapie é uma base de cortisona vanno assumo semper al mattino, por seguire il ritmo circadiano do cortisolo che ha un tasso piugrave elevato nelle prime mineral della giornata. I farmaci antiacidi contro l146ulcera, venha gli anti-H2, vanno presi alla sera percheacute durante a notar e tem um picco di aciditagrave gastrica e in questo modo si egrave piugrave protetti. Lo stesso vale per la terapia contro l146asma, dato che gli attacchi si concentrano nel cuore della notte. Infine anche i produttori di farmaci sono attenti alla cronoterapia. Alcuni farmaci antipertensivi, i calcioantagonisti, sono progettati per avere un rilascio programmato al fine di contrastes e devido picchi dei ritmi pressori che avvengono durante la giornata. Em questo caso a pilha va assunta al mattino. E146 verosimille che l146identificazione in molti tipi cellulari di nuovi geni, denominati 147clock genes148, pode ulteriormente contribuir para a compreereto questo monto affascinante ed introdúvio nuove possibilitagrave terapeutiche anche in altre patologie vem i disturbi del sonno o patologie psichiatriche, oltre che nelle patologie neoplastiche. Por Saperne di piugrave Le divisioni di oncologia medica dei seguenti ospedali fanno parte del gruppo Grupo de cronoterapia dell146EORTC: Policlinico Universitagrave di Chieti (professor Stefano Iacobelli) Ospedale Universitario San Luigi di Torino (professor Luigi Dogliotti) Ospedale S. Carlo Borromeo di Milano (pontotor Marco Pirovano) Ospedale Civile di Bolzano (professor Claudio Graif) Ospedale di Pordenone (professor Salvatore Tumulo) Ospedale Oncologico regional de Rionero em Vulture (Pz) (dottoressa Annamaria Bochicchio) Ospedale San Martino di Genova Fondazione Maugeri di Pavia (pontotor Alberto Zambelli) Istituto Regina Elena di Roma (dottor Carlo Garufi) Carlo Garufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma Doença metastática avançada Qual agente biológico direcionado e para quem Presentazione sul tema: Carlo Garufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - Roma Doença metastática avançada Qual agente biológico direcionado e Para quem Transcrição da presente apresentação: 1 Carlo Ga Rufi Oncologia Medica A Istituto Regina Elena - doença metastática avançada de Roma Qual agente alvo biológico e para quem 2 Saltz L. et al NEJM, 2000 De Gramont A. et al JCO 2000 Giacchetti S. et al, JCO 2000 Douillard JY. Et al The Lancet 2000 Trials di polichemioterapia vs monochemioterapia: Sopravvivenza 12,6 versus 14,8 m 14,1 vs 17,4 m 4 Ensaios aleatórios com Bevacizumab em 1 linha de quimioterapia Khone CH, Ann Oncol 2010 8 Duração média do tratamento com BEVA Mediana Duração do tratamento PFS (m) OS (m) Hurwitz 2009 IFL BEVA O Oncologista 40.4 wks13.5 (apenas de tipo selvagem) 27.7 (apenas de tipo selvagem) AVIRI 2009 Folfiri BEVA O oncologista 9 m (nd) 11.1 () 22.2 não selecionado TRIBE 2013 Folfiri BEVA ASCO c ( 1-25) não selecionado FIRE Folfiri BEVA ECC m (0,0-33) 12 c (1-72) 10,2 () 25,6 WT 9 Sobrevida global em KRAS com pacientes Van Cutsem E, et al. ECCOESMO Congress 2009 Abstract Nº: 6077 12 Ensaios aleatórios com Abs anti-EGFR em quimioterapia de 1 linha Khone CH, Ann Oncol 2010 18 A família de genes RAS A família de genes RAS: isolados de oncogenes retrovirais de um rato portador de tumor foram capazes de induzir sarcomas em Roedores recém-nascidos Pesquisas subseqüentes identificaram um terceiro gene RAS humano, o oncogene NRAS, ativado em neuroblastoma humano e linhagens celulares de sarcoma. Estes três genes RAS humanos codificam proteínas de comprimento de aminoácidos 188 ou 189 intimamente relacionadas, denominadas HRAS, NRAS e KRAS, enquanto que O último gera duas isoformas KRAS 4A e KRAS 4B por sílaba de exão alternativa (exon 5) A formação de tumores pelos vírus do Sarcoma Harvey e Kirsten RAt levou à identificação dos genes H-RAS e K-RAS como oncogenes retrovirais transformantes 19 GENE K - RAS K-RAS Gene 12p kb Chromosome 12 6 exões, splicing alternativo no exão 5 20 KRAS 4A, KRAS 4B, HRAS e NRAS são 100 idênticos para a primeira família RAS de 85 aminoácidos (aa) As sequências de similaridades de sequências de opeptídeos mostram semelhança 85 a partir da posição aa 85 para as seqüências de posição 165 mostram 4 semelhanças na região hipervariável, a partir da posição aa 165 para o terminal C (posição 188 ou 189) 21 As proteínas RAS são proteínas G (ou proteínas de ligação a nucleósidos de guanosina ) Que ligam o PIB ou o GTP, e possuem uma atividade GTPase fraca. As proteínas RAS atuam como interruptores moleculares nas vias de sinalização. Como interruptores binários, as proteínas RAS podem estar no estado ligado quando vinculadas a GTP e fora do estado quando vinculadas ao PIB em desligado 22 As proteínas RAS atuam como interruptores moleculares nas vias de sinalização As proteínas RAS são proteínas G (ou proteínas de ligação de nucleótidos de guanosina) que se ligam ao PIB ou à GTP e possuem uma atividade GTPase fraca. Como interruptores binários, as proteínas RAS podem estar no estado ligado quando ligado a GTP e fora do estado quando vinculado ao PIB 27 Potremmo incrementar ulteriormente a seleção de paz RTI-WT com fattori não-genético 28 Grupo A: EGFR-GCN1st linha Grupo B: EGFR-GCN-1s Linha t Grupo C: linha EGFR-GCN1st Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 1ª linha Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 1ª linha Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 1ª linha Grupo D: EGFR-GCN-1º Título da linha Grupo A: linha EGFR-GCN1st Grupo B: EGFR-GCN-1ª linha Grupo C: linha EGFR-GCN1st Grupo D: EGFR-GCN-1ª linha 30 Rash cutaneo e sopravvivenza em pazienti trattati con cetuximab 1. Saltz 2001 2. Saltz 2004 3. Cunningham 2004 4. Van Cutsem 2004 5. Xiong 2004 6. Kies 2002 Sopravvivenza (mesi) Colon 1 Colon 2 Colon 3 Colon 4 Pâncreas 5 Testa - Collo 6 Estúdio: BOND No RashGrado 2Grado 1Grado 3 32 Aprococio Farmaceutico Il pi Dannoso Perch ritiene che un farmaco vada bene per tutti i pazienti Semplicistico (tutti i pazienti in I linea fanno il bevacizumab oppure tutti i pazienti k-ras wt fanno il cetuximabpanitumumab) Acritico perch non tiene conto che un paziente non un bersaglio farmacologico 33 Approccio Molecolare Il Pi moderno: simamo nellera della target therapy Esempi: Imatinib, Erlotinib, Trastuzumab Stimolante: nuovi Bersagli, nuove interazioni, caminho nuove Semplicistico: motorista ou passageiro Deludente: o alvo sta anche nei tessuti normali: vedi inibitori di tirosin-chinasi e tossicit cardiaca o vascolare, nefrologica Elitario: pochi pazienti ne beneficiiano 34 Aproco Individual (do medico) Home - Oncologia: ognuno e a sua oncologia casalinga. Ciascuno adotta comportamenti originali frutto delle proprie convinzioni e non si relaziona con il mondo esterno Disincronizzato: nella stessa divisione ogni oncologo difende le sue convinzioni (meglio FOLFOX o FOLFIRI) Destabilizzante: o autor da paz em um modo diverso 35 Approccio Specialistico Presuntuoso. Paziente con metastasi epatiche. Il chirurgo opera semper anche chi non dovrebbe, il radiologo brucia o frigge tutte le lesioni, loncologo fa la chemioterapia a tutti fino alla fine Pericoloso: il paziente non riceve un trattamento potenzialmente curativo (a peritonectomia em quase selezionati) Non si fanno trial che confrontino Specialit diverse: oggettivamente complicati, non sponsorizzati, 36 Approccio Multidisciplinare Ideale in molte circostanze: cancer del retto N (radiologo, gastroenterologo, chirurgo, radioterapista, oncologo, anatomopatologo, psicologo). E formativo. Difícil: não é necessário o suporte, a necessidade do tempo e a formação, o luoghi idonei, o não previsto, o fornecimento de energia, o não riconosciuta, o valor útil. ATENZIONE: talvolta deresponsabilizzante, a decisão democrática não semper a migração, a responsabilidade do ognuno di Noi semper soggettiva 37 Approccio Da Linee Guida Le Linee Guida: nascono per dare un peso a percorsi terapeutici basati sulla medicina de evidencia Chiarificatrici: Rendono chiari percorsi clinici semper pi complessi Accontentano tutti: di fatto le conoscenze sono talvolta cos limitate e frammentarie da consentire pi Percorsi, inserção de spesso em contest sanitari differenti (NCCN) Quello che non c sulle linee guida non va fatto 38 Aproccio Clinico Lapproccio clinico ottimale nel CRC, il percorso ideale per quel singolo pazente che sta di fronte a voi. E frutto della vostra esperienza, delle vostre conoscenze, di un sapere diffuso e condivio da comunidade científica (sapere oggettivo) E quello che si costruisce conoscendo il paziente, a sua própria personalidade, il suo contesto sociale, a sua anamnesi, il suo esame obiettivo (Sapere soggettivo) quel rapporto che si costruisce nella prima visita e fa si che il paz y fida di voi ma che al tempo stesso vi responsabilizza in prima persona (contratto medico-paziente). Consumo de estabilizar a migração cura por ogni singolo ammalato Pu anche essere in contrasto con A) i trial clinici che rispondono a quesiti scientifici (AB A), B) con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) con le target Terapia (il tumore del paziente presenta a molécula de bersaglio X ed il farmaco A colpisce X ma non sappiamo se per quel paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale a pena dare A) D) Con le linee guida (A segue B ma A), B) Con le case farmaceutiche (A va bene a tutti), C) terapia com o alvo (il tumore del pazente present a bersaglio molecolare X ed A farmácia A colpisce X ma non sappiamo se per quel paziente X ininfluente o disattivato, quindi non sappiamo se vale a pena dare A) D) Con le linee guida (A seguir B ma anche B segue A) E quello che fa di voi semplicemente : Un oncologo medico 40 Rischio Aumentato. Et Sesso femminile Depuração de Creatinina RT Subocclusione intestinale 41 Finalit: Lungo sopravviventi. Metastasi epatiche Metastasi polmonari Metastasi linfonodali Metastasi peritoneali 42 POCHER: Exemplo de tomografia espiral de paciente ABCDEF Pré-tratamento Após 6 cursos de Cetuximab chrono-IFLO Paciente teve hepatectomia em dois estágios e está isento de doença após 5 anos de seguimento Garufi C, et Al. Br J Cancer 2010 43 Consigli Il primo trattamento quello pi importante A principal visita quella pi importante Conoscete bene i farmaci (pochi ma buoni) Non cambiate strategie troppo velocemente Trojão não giudicado em fretta le progressioni nei pazienti asintomatici Conferir semper o risposte prima di una decisione Importante (chirurgia) 44 10 DOMAINE PRATICHE (A) 1) Ai nuovi pazienti con CRC metastatico dobbiamo richiedere tutte le mutazioni RAS Si 2) Anche BRAF Si (ruolo prognóstico) 3) Quale la di avere almeno una mutazione RAS 50 4) Quale la Probabilit di avere unaltra mutazione RAS nei pazienti K-RAS WT 16 nello studio FIRE 17 nel PRIME C. Garufi, 2013 45 10 DOMANDE PRATICHE (B) 5) Quale il beneficio assoluto nas terminais de OS selezionando accuratamente i pazienti por RAS tra FOLFIRI Cetuximab E FOLFIRI Beva mesi (33,1 versus 25,6) 6) Quale il beneficio assoluto in termini di OS selezionando i pazienti solo por K-RAS tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva mesi (28,7 versus 25,0 ) 7) Quale il rischio di trattare a paziente K-RAS WT che presenta una mutazione RAS non riconosciuta tra FOLFIRI Cetuximab e FOLFIRI Beva. Mesi (16,4 versus 20,6) C. Garufi, 2013 46 10 DOMAIO PRATICHE (C) 8) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI BEVA senza aspettare le mutazioni di RAS. NO 9) Possiamo permetterci di iniziare FOLFIRI nellattesa delle mutazioni di RAS e poi decidere quale Ab scegliere SI 10) Questi ragionamenti vanno bene anche per the scelta FOLFOX Pab contra FOLFOX BEVA. Não C. Garufi, 2013